長期以來，作為創(chuàng)新藥上市的“最后一公里”，臨床試驗(yàn)周期漫長、過程復(fù)雜、不確定性因素多等，成為創(chuàng)新藥在患者可及性上的最大阻礙之一。

如何進(jìn)一步解決上述問題？

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日前，國家藥監(jiān)局藥審中心（CDE）發(fā)布《藥物臨床試驗(yàn)方案審評工作規(guī)范（征求意見稿）》（下稱《工作規(guī)范》），針對臨床試驗(yàn)方案的溝通交流、各類注冊申請作出進(jìn)一步規(guī)定，并提高相關(guān)審評質(zhì)量。這也是繼2018年7月《關(guān)于調(diào)整藥物臨床試驗(yàn)審評審批程序的公告》出臺后，在相關(guān)機(jī)制上的一次重要調(diào)整。

“這一《工作規(guī)范》將使藥物在臨床試驗(yàn)端做得更加充分、也更扎實(shí)。”多位藥企及業(yè)內(nèi)人士對第一財(cái)經(jīng)表示，藥物臨床試驗(yàn)方案的“門檻”提高了，藥企不會面臨巨大的、顛覆性的方案調(diào)整，但相關(guān)工作會更細(xì)致。

對藥企影響幾何

臨床試驗(yàn)方案，是承載臨床試驗(yàn)?zāi)康摹⒃O(shè)計(jì)、方法學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮和組織實(shí)施等詳細(xì)內(nèi)容的文件；關(guān)乎藥物臨床試驗(yàn)的質(zhì)量、受試者安全、和高品質(zhì)數(shù)據(jù)。

事實(shí)上，此次《工作規(guī)范》將“溝通交流中臨床試驗(yàn)方案的提交與回復(fù)”囊括了藥物的各個(gè)研發(fā)階段或情形，并細(xì)分為五種情況：臨床試驗(yàn)申請前的溝通交流、確證性(或關(guān)鍵性)臨床試驗(yàn)前的溝通交流、臨床試驗(yàn)期間的其他溝通交流、對于附條件批準(zhǔn)上市的溝通交流、和會議紀(jì)要或書面回復(fù)意見的撰寫。

該《工作規(guī)范》對于藥企影響幾何？

曙方醫(yī)藥一位臨床醫(yī)學(xué)事務(wù)高級總監(jiān)告訴記者，在“臨床試驗(yàn)申請前溝通交流”方面，該《工作規(guī)范》有著非常重要的指導(dǎo)作用，“對于創(chuàng)新藥研來說，藥企無論是在適應(yīng)癥的選擇、入組方式、受試者人數(shù)、使用劑量等都沒有可供參考的對象，完全是‘摸著石頭過河’，而一旦有了藥審中心專家的提前介入指導(dǎo)交流，可以得到對于所遞交的臨床試驗(yàn)方案更確切、清晰的指導(dǎo)，這是較之前的一個(gè)最大的變化。”

該總監(jiān)表示，雖然臨床試驗(yàn)的周期可能會加長，但其中的試驗(yàn)過程會更扎實(shí)，質(zhì)量也會更高，“鑒于罕見病藥物研發(fā)的復(fù)雜性，一些多學(xué)科領(lǐng)域如臨床藥理、藥理毒理、統(tǒng)計(jì)等的深度溝通就會更加重要，因此，建議可以在一些重要的溝通節(jié)點(diǎn)如首次新藥臨床試驗(yàn)前、關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)前時(shí)，可以讓企業(yè)自主選擇采用哪種溝通形式，當(dāng)面溝通的效果會優(yōu)于書面答復(fù)好。”

記者還注意到，《工作規(guī)范》中對于“臨床試驗(yàn)方案變更”也是一大變化并規(guī)定了三種情形。

該總監(jiān)也告訴記者，藥物臨床試驗(yàn)通常會經(jīng)歷數(shù)年的周期，而《工作規(guī)范》中對于“方案變更”是否需要提交藥監(jiān)部門批準(zhǔn)的要求更加明確，“一方面，實(shí)質(zhì)性變更，如果是增加受試者安全性風(fēng)險(xiǎn)的變更需要提交補(bǔ)充申請；如果是顯著影響試驗(yàn)科學(xué)性數(shù)據(jù)完整性等的變更需要提交溝通；另一方面，非實(shí)質(zhì)性變更可以直接實(shí)施等。”

記者了解到，曙方醫(yī)藥在近日剛剛獲得一款用于杜氏肌營養(yǎng)不良（DMD）及其他罕見病適應(yīng)癥的藥物獨(dú)家開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。

為此，該總監(jiān)也表示，由于罕見病領(lǐng)域藥物在臨床使用上的迫切性，以及面臨多重不確定因素，建議CDE可以為罕見病臨床試驗(yàn)方案設(shè)立優(yōu)先通道，“目前在NDA新藥注冊申報(bào)階段有對罕見病的優(yōu)先審評，我們希望在臨床試驗(yàn)方案審評的各個(gè)階段從臨床試驗(yàn)申請前（preIND）階段開始都有罕見病優(yōu)先審評渠道，從而提高我國罕見病藥物研發(fā)的效率。”

對于《工作規(guī)范》帶來的影響，一家聚焦腫瘤免疫生物藥的注冊部門負(fù)責(zé)人告訴記者，此次《工作規(guī)范》給予業(yè)界的最大信號，是重申了藥企在提出臨床試驗(yàn)申請全過程的流程與機(jī)制，而這也意味著，相關(guān)溝通交流會更細(xì)致、嚴(yán)格，藥企則需要做足充分準(zhǔn)備。

國家藥監(jiān)局今年6月發(fā)布的《中國新藥注冊臨床試驗(yàn)進(jìn)展年度報(bào)告（2021年）》（下稱《年度報(bào)告》）顯示，2021年，中國藥物臨床試驗(yàn)登記數(shù)量為3358項(xiàng)，較2020年總體增長近30%。其中，化學(xué)藥占比為70.8%，生物制品占比26.7%，中藥占比2.4%。

為此，該負(fù)責(zé)人也解釋，大分子藥與小分子藥也有臨床試驗(yàn)上的不同，“一方面，大分子不像小分子的分子結(jié)構(gòu)明確，其不但在藥學(xué)原理更復(fù)雜一些，在生產(chǎn)過程中也會有許多變化，需要更多證據(jù)來證明變化的合理性、安全性；另一方面，大分子藥盡管在臨床有效性評價(jià)上沒有問題，但也可能會產(chǎn)生一定的免疫原性。”

難點(diǎn)在于受試者招募

《工作規(guī)范》的制定對于醫(yī)藥行業(yè)又有哪些影響？

一家從事藥物臨床試驗(yàn)外包服務(wù)機(jī)構(gòu)的負(fù)責(zé)人告訴記者，上述《工作規(guī)范》實(shí)際上降低了申辦方的風(fēng)險(xiǎn)。在與監(jiān)管機(jī)構(gòu)就III期臨床試驗(yàn)方案溝通之后，由于審批標(biāo)準(zhǔn)更加透明，雙方對審批標(biāo)準(zhǔn)的理解一定程度上會拉平。同時(shí)，CDE也分擔(dān)了一部分確證試驗(yàn)設(shè)計(jì)的風(fēng)險(xiǎn)。

“我們在此類項(xiàng)目的承接上會面臨更大挑戰(zhàn)。”該負(fù)責(zé)人說，未來，II期轉(zhuǎn)III期的間隔期會延長，對于III期臨床試驗(yàn)方案的高要求，也間接需要對外包服務(wù)機(jī)構(gòu)在醫(yī)學(xué)、統(tǒng)計(jì)、運(yùn)營上具備一定實(shí)力。而如果III期臨床試驗(yàn)方案出現(xiàn)問題比較多，甚至都會不批準(zhǔn)開展后續(xù)工作。”

該負(fù)責(zé)人還表示，挑戰(zhàn)還在于，要協(xié)助藥企將I期、II期臨床試驗(yàn)做得發(fā)更充分，“探索不充分的話，也別想蒙混過去。因此，這也基本杜絕了申辦方盲目開展III期（先斬后奏）的可能性。”

市場如何看待？浩悅資本副總裁、創(chuàng)新醫(yī)藥組聯(lián)系負(fù)責(zé)人康子圣則表示，上述《工作規(guī)范》意味著藥企在獲得臨床試驗(yàn)“里程碑”的速度會慢下來，市場中生物醫(yī)藥企業(yè)的估值也不會如此前那么瘋狂，相關(guān)市場預(yù)期會更平衡；但同時(shí)藥企的臨床試驗(yàn)會做得更扎實(shí)，這對投資機(jī)構(gòu)來說也更“穩(wěn)”。

康子圣稱，《工作規(guī)范》避免了一些原先存在僥幸心理的藥企，比如本該做隨機(jī)雙盲的臨床試驗(yàn)方案，但藥企僅做了單臂試驗(yàn)，或者本該用陽性藥物做頭對頭比較，但藥企用安慰劑組來替代等，“這些可能會有的不規(guī)范，應(yīng)該不會造成療效或者安全問題，影響更多的還是藥企本身，這在于如果早期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)得不是很全面，等數(shù)據(jù)遞交后，CDE還是會要求補(bǔ)齊（數(shù)據(jù)），這不但給監(jiān)管機(jī)構(gòu)除了難題，也浪費(fèi)自身時(shí)間。”

記者還注意到，《年度報(bào)告》顯示， 總體上，超半數(shù)試驗(yàn)(51.4%)可在6個(gè)月內(nèi)啟動受試者招募。從化學(xué)藥和生物制品來看，在6個(gè)月內(nèi)啟動受試者招募的比例分別為51.2%和58.1%。

“藥物臨床試驗(yàn)周期一般在5至7年時(shí)間，也存在啟動臨床試驗(yàn)耗時(shí)長的問題，但準(zhǔn)確地說，應(yīng)該是符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者不好找，因?yàn)槊恳粋€(gè)階段臨床試驗(yàn)都有嚴(yán)格的入排標(biāo)準(zhǔn)。”康子圣說， 這需要科學(xué)家、醫(yī)生、患者、藥企、臨床試驗(yàn)服務(wù)外包機(jī)構(gòu)等的共同協(xié)作。